MPD和MDS有什么不同
抗肿瘤靶向药，哪些需要检测靶点，哪些不需要检测靶点？,下面一起来看看本站小编中大肿瘤李秋梨医生给大家精心整理的答案，希望对您有帮助
为规范新型抗肿瘤药物临床应用，提高肿瘤合理用药水平，保障医疗质量和医疗安全，维护肿瘤患者健康权益，2019年底，《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019年版）》发布。
本指导原则涉及的新型抗肿瘤药物是指小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物。基本原则为：病理组织学确诊后方可使用，靶点检测后方可使用。目前，根据是否需要做靶点检测，可以将常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物分为两大类（表 1）
根据药物适应证、药物可及性和肿瘤治疗价值，将抗肿瘤药物分成两级。
1.普通使用级：有明确的临床使用适应证、已列入《国家基本药物目录》《国家基本医疗保险药品目录》和国家谈判药品的抗肿瘤药物品种。
2.限制使用级：有明确的临床使用适应证、未列入《国家基本药物目录》或《国家基本医疗保险药品目录》或国家谈判药品的抗肿瘤药物品种。
1.吉非替尼 gefitinib
制剂与规格：片剂：250mg
适应证：表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
2. 厄洛替尼 erlotinib
制剂与规格：片剂：150mg
适应证：EGFR 基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
3. 埃克替尼 icotinib
制剂与规格：片剂：125mg
适应证：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。
4. 阿法替尼
制剂与规格：片剂：30mg、 40mg
适应证：1).具有 EGFR 基因敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC， 既往未接受过 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗。2).含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移 性鳞状组织学类型的 NSCLC。
5. 达可替尼 dacomitinib
制剂与规格：片剂：15mg、 45mg，目前中国仅上市 15mg 规格
适应证：单药用于 EGFR19 外显子缺失突变或 21 外显子 L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。
6. 奥希替尼 osimertinib
制剂与规格：片剂：40mg、 80mg
适应证：1).具有 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的一线治疗。2).既往经 EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展，并 且经检测确认存在 EGFR-T790M 突变阳性的局部晚期或转移 性 NSCLC 成人患者的治疗。
7. 克唑替尼 crizotinib
制剂与规格：胶囊：200mg、 250mg
适应证：1).间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗。2.ROS1 阳性的晚期 NSCLC 患者的治疗。
8. 阿来替尼 alectinib
制剂与规格：胶囊：150mg
适应证：ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治 疗。
9. 塞瑞替尼 ceritinib
制剂与规格：胶囊：150mg
适应证：本品适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。
10.贝伐珠单抗 bevacizumab
制剂与规格：注射液：100mg（4ml） /瓶
适应证：贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞 NSCLC 患者的一线 治疗。
11. 重组人血管内皮抑制素 endostatin
制剂与规格：针剂：15mg（3ml） /瓶
适应证：本品联合 NP 化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期 NSCLC 患者
12. 安罗替尼 anlotinib
制剂与规格：胶囊：8mg、 10mg、 12mg
适应证：1).本品单药适用于既往至少接受过 2 种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗。对于存 在 EGFR 基因突变或 ALK 阳性的患者，在开始本品治疗前应 接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过 2 种系统化 疗后出现进展或复发。2).本品单药适用于既往至少接受过 2 种化疗方案治疗后 进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。
13. 纳武利尤单抗 nivolumab
制剂与规格：注射液：40mg（ 4ml） /瓶、 100mg（ 10ml） / 瓶
适应证：本品单药适用于既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的二 线治疗，需排除 EGFR 基因突变和 ALK 融合的患者。
14. 帕博利珠单抗 pembrolizumab
制剂与规格：注射液：100mg（4ml） /瓶
适应证：1).帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药适用于 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性的转移性非鳞状 NSCLC 的一线治疗。2).帕博利珠单抗适用于由国家药品监督管理局批准的 检测评估为 PD-L1 肿瘤比例分数（TPS）≥1%的 EGFR 基因突 变阴性和 ALK 阴性的局部晚期或转移性 NSCLC 一线单药治疗。
15. 依维莫司 everolimus
制剂与规格：片剂：2.5mg、 5mg、 10mg
适应证：无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌肿瘤成人 患者。
16. 索拉非尼 sorafenib
制剂与规格：片剂：0.2g
适应证：治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。
17. 瑞戈非尼 regorafenib
制剂与规格：片剂：40mg
适应证：1).既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。2).既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、 无法手术切除的或转移性胃肠间质瘤患者。3).既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的 化疗，以及既往接受过或不适合接受抗 VEGF 治疗、抗 EGFR 治疗（RAS 野生型）的转移性结直肠癌患者。
18. 仑伐替尼 lenvatinib
制剂与规格：胶囊：4mg
适应证：既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。
19. 曲妥珠单抗 trastuzumab
制剂与规格：针剂：440mg（20ml） /瓶
适应证：本品联合卡培他滨或 5-氟尿嘧啶和顺铂适用于 既往未接受过针对转移性疾病治疗的 HER2 阳性的转移性胃 腺癌或胃食管交界腺癌患者，对于顺铂和氟尿嘧啶类进展，而未使用过曲妥珠单抗的 HER2 阳性的转移性胃癌患者，可以考虑曲妥珠单抗联合其他有效的化疗药物治疗；曲妥珠单 抗只能用于 HER2 阳性的转移性胃癌患者， HER2阳性的定义 为使用已验证的检测方法得到的 IHC3+或 IHC2+/FISH+结果。
20. 阿帕替尼 apatinib
制剂与规格：片剂：0.25g、 0.375g、 0.425g
适应证：既往至少接受过 2 种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者，且患者接受阿帕替尼治疗时一般状况良好。
21. 伊马替尼 imatinib
制剂与规格：片剂：0.1g
适应证：1).用于治疗不能切除和/或发生转移的胃肠间质瘤成人患者。2).用于 Kit（CD117）阳性胃肠间质瘤手术切除后具有明 显复发风险的成人患者的辅助治疗。
22. 舒尼替尼 sunitinib
制剂与规格：胶囊：12.5mg、 25mg、 37.5mg、 50mg
适应证：1).伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤患者。2).不可切除的、转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤 成年患者。
23. 依维莫司 everolimus
制剂与规格：片剂：2.5mg、 5mg、 10mg
适应证：不可切除的、局部晩期或转移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者。无法手术切除的、局部晩期或转移性的、分化良好的、进展期非功能姓胃肠道或肺源神经内分泌肿瘤（ NET）成人患者。
24. 西妥昔单抗 cetuximab
制剂与规格：注射液：100mg（20ml） /瓶
适应证：用于治疗表达 EGFR、RAS 基因野生型的转移性结直肠癌，与伊立替康联合用于经含伊立替康治疗失败后的患者。
25. 贝伐珠单抗 bevacizumab
制剂与规格：针剂：100mg（4ml） /瓶
适应证：1).转移性结直肠癌。2).贝伐珠单抗联合以氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转 移性结直肠癌患者的治疗。
26. 呋喹替尼 fruquintinib
制剂与规格：硬胶囊剂：1mg、 5mg
适应证：本品单药适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙 利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接 受 VEGF 治疗、 EGFR 治疗（RAS 野生型）的转移性结直肠癌 （mCRC）患者。
27.伊马替尼 imatinib
制剂与规格：（1）片剂：100mg、 400mg；（2）胶囊：50mg、 100mg
适应证：用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病 （Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期；联合化疗治疗新诊 断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的儿童患者；用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋 巴细胞白血病（Ph+ALL）的成人患者；用于治疗嗜酸粒细胞 增多综合征（ HES）和/或慢性嗜酸粒细胞白血病（ CEL）伴 有 FIP1L1-PDGFRα融合基因的成年患者；用于治疗骨髓增生 异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生 长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。
28. 达沙替尼 dasatinib
制剂与规格：片剂：20mg、 50mg、 70mg、 100mg
适应证：对伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性慢性髓细胞白血病慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。
29. 尼洛替尼 nilotinib
制剂与规格：胶囊：150mg、 200mg
适应证：1).新诊断的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML） 慢性期成人患者。2).对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染 色体阳性的 Ph+CML 慢性期或加速期成人患者。
30. 伊布替尼 ibrutinib
制剂与规格：胶囊：140mg
适应证：1).单药适用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗。2).单药治疗初治及复发的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗。3.单药或与利妥昔单抗联合治疗初治及复发的华氏巨 球蛋白血症。
31. 利妥昔单抗 rituximab
制剂与规格：针剂：100mg（10ml） /瓶、 500mg（50ml） /瓶
适应证：1). 有治疗指征的滤泡性非霍奇金淋巴瘤。2).CD20 阳性弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤（ DLBCL）。
32. 西达本胺 chidamide
制剂与规格：片剂：5mg
适应证：适用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）患者。
33. 硼替佐米 bortezomib
制剂与规格：注射剂：1mg、 3.5mg
适应证：1).复发套细胞淋巴瘤。2).初治及复发难治性多发性骨髓瘤。
34. 信迪利单抗 sintilimab
制剂与规格：注射液：100mg（10ml） /瓶
适应证：本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。
35. 卡瑞利珠单抗 Camrelizumab
制剂与规格：注射液：200mg/瓶
适应证：本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。
36. 来那度胺 lenalidomide
制剂与规格：胶囊：10mg、 25mg
适应证：初治及复发难治性多发性骨髓瘤。
37. 沙利度胺 thalidomide
制剂与规格：（1）片剂：25mg；（2）胶囊：25mg
适应证：瘤型麻风病。
38. 伊沙佐米 ixazomib
制剂与规格：胶囊：2.3mg、 3mg、 4mg
适应证：与来那度胺和地塞米松联用，治疗已接受过至少一种既往治疗的多发性骨髓瘤成人患者。
39.芦可替尼 ruxolitinib
制剂与规格：片剂：5mg
适应证：用于中危或高危的原发性骨髓纤维化（PMF）（亦称为慢性特发性骨髓纤维化）、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（PET-MF）的成年患者，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。
40. 依维莫司 everolimus
制剂与规格：片剂：2.5mg、 5mg、 10mg
适应证：既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌（RCC），目前的研究主要基于透明细胞肾癌。
41. 索拉非尼 sorafenib
制剂与规格：片剂：200mg
适应证：转移性肾癌。
42. 舒尼替尼 sunitinib
制剂与规格：胶囊：12.5mg
适应证：转移性肾癌。
43. 阿昔替尼 axitinib
制剂与规格：片剂：1mg、 5mg
适应证：1).用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌（RCC）的成人患者。2).联合帕博利珠单抗适用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗。
44. 培唑帕尼 pazopanib
制剂与规格：片剂：200mg
适应证：本品适用于晚期肾细胞癌（ RCC）患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期 RCC 患者的治疗。
45. 帕博利珠单抗 pembrolizumab
制剂与规格：注射液 100mg
适应证：帕博利珠单抗联合阿昔替尼适用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗。
46. 纳武利尤单抗 nivolumab
制剂与规格：注射液：40mg（ 4ml） /瓶、 100mg（ 10ml） / 瓶
适应证：本品联合伊匹单抗适用于 IMDC 评分为中高危的晚期肾细胞癌患者的一线治疗。
47. 曲妥珠单抗 trastuzumab
制剂与规格：注射剂：440mg（20ml） /瓶
适应证：1).复发转移性乳腺癌：本品适用于 HER2 阳性转移性乳腺癌，单药用于已接受过多个化疗方案的转移性乳腺癌；与 紫杉醇或多西他赛等化疗药物联合，用于未接受化疗的转移 性乳腺癌患者。2).乳腺癌辅助治疗：本品适用于肿瘤直径＞ 0.5cm 的 HER2 阳性可手术乳腺癌的辅助治疗；对肿瘤直径＜0.5cm 浸 润性乳腺癌，需要结合其他因素考虑是否使用。曲妥珠单抗 一般不与蒽环类药物联合使用，但可序贯使用；可与紫杉类 及其他（环磷酰胺、卡铂等）化疗药物合用，还可与放疗、 辅助内分泌治疗同时使用。3).乳腺癌新辅助治疗：与化疗联合新辅助治疗，继以辅 助治疗，用于局部晚期（包括炎性）的 HER2 阳性乳腺癌。术后继续使用曲妥珠单抗总疗程为 1 年。
48. 拉帕替尼 lapatinib
制剂与规格：片剂：0.25g
适应证：拉帕替尼与卡培他滨联用，适用于 HER2 过表 达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚 期或者转移性乳腺癌患者的治疗。
49. 吡咯替尼 pyrotinib
制剂与规格：片剂：80mg、 160mg
适应证：吡咯替尼联合卡培他滨，适用于治疗 HER2 阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用吡咯替尼前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。该适应证是基于一项 128 例既往接受或未接受过曲妥珠单抗 治疗的复发或转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验的结果给予的 有条件批准。该适应证的完全批准取决于正在进行的确证性 试验证实本品在该人群中的临床获益。
50. 帕妥珠单抗 pertuzumab
制剂与规格：注射液：420mg（14ml）/瓶
适应证：1).乳腺癌辅助治疗：本品与曲妥珠单抗和化疗联合，用 于高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合，还可与辅助内分泌治疗同时使 用。2).乳腺癌新辅助治疗：本品与曲妥珠单抗和化疗联合， 用于 HER2 阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（肿瘤 直径＞2cm 或淋巴结阳性）的新辅助治疗。3).复发转移性乳腺癌治疗：本品与曲妥珠单抗和紫杉类 化疗药联合用于 HER2 阳性、转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者。患者既往针对转移性疾病应未接受过抗 HER2 治疗，或既往辅助治疗阶段接受过抗 HER2 治疗，停止抗 HER2 治疗后一年以上复发转移的患者。
51. 哌柏西利 palbociclib
制剂与规格：胶囊：75mg、 100mg、 125mg
适应证：本品适用于激素受体（HR）阳性、 HER2 阴性的 局部晚期或转移性乳腺癌：1）与芳香化酶抑制剂联合使用， 作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。鉴于芳香化酶抑制 剂的作用机制，绝经前/围绝经期女性接受哌柏西利与芳香 化酶抑制剂联合治疗时，必须进行卵巢切除或使用促黄体生 成激素释放激素（LHRH）激动剂抑制卵巢功能。2）与氟维 司群联合使用治疗内分泌治疗后进展的转移性乳腺癌女性 患者。哌柏西利联合氟维司群用于绝经前/围绝经期女性， 需要与 LHRH 激动剂联合用药。3）男性乳腺癌：2019 年 4 月 4 日， FDA 批准了美国哌柏西利 HR 阳性、 HER2 阴性晚期 男性乳腺癌的适应证。
52. 伊马替尼 imatinib
制剂与规格：（1）片剂：100mg、 400mg；（ 2）胶囊：100mg
适应证：对不能切除和/或转移性 KIT 突变的恶性黑色 素瘤患者。
53. 维莫非尼 vemurafenib
制剂与规格：片剂：240mg
适应证：经国家药品监督管理局批准的检测方法确定的 BRAFV600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。
54. 帕博利珠单抗 pembrolizumab
制剂与规格：注射液：100mg（4ml） /瓶
适应证：适用于经一线治疗治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。
55. 特瑞普利单抗 toripalimab
制剂与规格：注射液：240mg（6ml） /瓶
适应证：适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除 或转移性黑色素瘤的治疗。
56. 依维莫司 everolimus
制剂与规格：片剂：2.5mg、 5mg、 10mg
适应证：1).需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症 （ TSC）相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（ SEGA）成人和 儿童患者。2).用于治疗不需立即手术治疗的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤（TSC-RAML）成人患者。
57. 尼妥珠单抗 nimotuzumab
制剂与规格：注射液：50mg（10ml） /瓶
适应证：与放疗联合治疗 EGFR 基因阳性表达的Ⅲ～Ⅳ 期鼻咽癌。
58. 索拉非尼 sorafenib
制剂与规格：片剂：200mg
适应证：治疗局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性分化型甲状腺癌。
59. 奥拉帕利 olaparib
制剂与规格：片剂：100mg、 150mg
适应证：铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
内容来源：新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2019年版)[J].
欢迎关注和转发！
骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病 (MDS/MPD)是一组克隆性造血组织肿瘤疾患,在就诊时既有一些临床、实验室或形态学表现符合 MDS,又有另一些表现符合 MPD。其临床和血液学特点是骨髓髓系有核细胞增多,其中一系或多系是有效增殖,导致外周血中该系细胞增多,而另一系或多系是无效增殖,导致外周血该系细胞减少；同时髓系各系细胞可有发育异常的形态学表现或功能异常。由于该病既有血细胞减少的骨髓增生异常综合征的特点又兼有某一细胞系增高的骨髓增殖性疾病的特点,在治疗上常顾此失彼,捉襟见肘。采用青黄散治疗 1 例 MDS/MPD 取得了良好效果。
患者,女,81 岁。于 2010 年体检发现外周血血小板减少,血常规示白细胞、血红蛋白(Hb)正常,血小板(PLT) 50×10^9/L,怀疑为免疫性血小板减少性紫癜,口服醋酸泼尼松 10～20 mg 约 4 年,后因疗效不佳停用。2012年 3 月起发现外周血白细胞升高,未予特殊治疗。于 2013年 4 月来本院门诊就诊。查血常规示：白细胞 59.37×10^9/L,Hb 116 g/L,PLT 69×109^/L。骨髓穿刺结果：增生Ⅱ级,粒系增生活跃,占 73%,原粒占 4%,早、中幼粒细胞比例偏高,形态大致正常；红系占 20%,原红以下可见；全片可见巨核细胞 286 个,可见颗粒巨、裸核巨,PLT 偏少。外周血白细胞分类：原粒 2%,早幼 4%,中幼 10%,晚幼 8%,杆状 36%,分叶 32%,淋巴 6%,单核2%。染色体：47,XX,＋8[10]。融合基因 RT-PCR 检查报告示：BCR/ABL(-),WT1 基因实时定量检测为 9.9%。B 超检查肝脾无肿大。诊断为 MDS/MPD。给予青黄散(0.4 g/粒),嘱患者饭后服用,并根据耐受情况调整用量。早晚各 1 粒,服用 3 d 后,加量至早中晚各 1 粒,未有明显消化道症状,服用 3 d 后再次加量至早中各 1 粒,晚 2 粒服用。每日服用4 粒时胃脘不适,大便日行 2 次。服用 2 周后就诊,血常规示：白细胞 24.99×10^9/L,Hb 116 g/L,PLT 69×10^9/L。外周血白细胞分类：原粒 2%,中幼 2%,晚幼 2%,杆状 20%,分叶 58%,淋巴 14%,单核 2%。续予青黄散,用量维持在早中晚各 1 粒。服用青黄散 3 周后,白细胞降至正常,外周血白细胞分类原始粒细胞消失,幼稚中性粒细胞 6%～22%不等,PLT 于服用青黄散 3 个月后升至 98×10^9/L。 2016年 8 月初,患者因肺部感染于某医院住院治疗,白细胞升至 42.2×10^9/L,考虑有向急性白血病转化可能,口服羟基脲 1 g/次,每日 2次,共用 4 d,复查血常规三系减低,骨穿及活检结果仍符合 MDS/MPD,8 月 25 日起患者停用青黄散。9月9日出院后仍三系减低,白细胞最低至 1.3×10^9/L,中性粒细胞绝对值 1.0×10^9/L,Hb 最低 87 g/L,PLT 进行性下降至 6×10^9/L,患者双下肢出现瘀斑。于 9 月 19 日住入本院。住院期间予促血小板生成素、输注血小板及补肾健脾、益气止血中药治疗。10 月底出院,血常规示：白细胞 3.61×10^9/L,Hb109 g/L,PLT 42×10^9/L,外周血白细胞分类：中幼 12%,晚幼 10%,杆状 10%,分叶 34%,淋巴 26%,单核 8%。出院后门诊随诊,兼以针对出现症状辨证使用中药汤剂治疗,白细胞、PLT 逐渐升至正常,Hb 在 100～110 g/L 之间。2017 年 2 月 17 日起重新开始服用青黄散,每日 0.4 g 渐加至 0.6 g,血象一直保持正常。2017年 5 月初无明显诱因出现白细胞、PLT 增高,血常规示：白细胞 25.38×109/L,Hb 95 g/L,PLT 400×10^9/L,外周血白细胞分类：原粒 2%,早幼 7%,中幼 5%,晚幼 12%,杆状 20%,分叶 26%,淋巴 15%,单核 4%。青黄散加至日 1.2 g,2 个月后血象再次全部恢复正常,现已停药 1 个月,外周血象稳定 Hb 114 g/L,白细胞 4.8×10^9/L,PLT 120×10^9/L。
MDS 外周血象的特点为 1～3 系血细胞减少,但临床上时常可见到具备 MDS 的特点而又兼有某一血细胞计数增高的患者,而不能诊断为纯粹的 MDS 某一类型。2001 年 WHO 在髓系肿瘤中新增设 MDS/MPD 一类疾病,概括了本病的特点。该患者血小板减少 6 年,应用激素疗效不佳,并出现异常染色体＋8,WT1基因百分比增高,而后又出现外周血白细胞计数显著升高,并可见各阶段的幼稚粒细胞,未见嗜酸及嗜碱细胞增多,肝脾无肿大,因此可诊断为 MDS/MPD,应属于分类不明类型。在治疗上主要采用羟基脲等化疗药物降低过分增殖的细胞系列的数量,但与此同时还可使原本减少的细胞系进一步下降,因此该类化疗药物治疗 MDS/MPD 缺乏特异性,使用羟基脲时常可导致三系血细胞减少,故治疗难度大、预后差。该例患者在疾病过程中曾使用羟基脲治疗,总量仅用至 8 g 就出现了明显骨髓抑制并需要输注血液制品支持,充分表明化疗药物治疗 MDS/MPD的局限性。服用青黄散不仅使该患者过高的白细胞下降,同时又能使降低的 PLT 计数恢复正常,改善了患者的生存质量,体现了青黄散治疗 MDS/MPD 的优势。
编译：梅恒来源：肿瘤资讯
美国国立癌症综合网（NCCN）于2010年首次公布了骨髓增生异常综合征（MDS）的诊断治疗指南，得到了广泛认可。随着2016版WHO髓系肿瘤和急性白血病分类发表，对于骨髓增生异常综合征的分型，分类有了一些改动，提出了一些新概念。2017年8月份，NCCN对于骨髓增生异常综合征的指南再次修改，本文将重点围绕以下几方面对此次更新进行解读。
梅恒副主任医师、医学博士、硕士生导师
现任华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科副教授
担任中国实验血液学会委员、中国老年血液学会常委、中国整合血液学会委员、中华血液学会血栓与止血学组委员、中国研究型医院细胞治疗委员会委员
主要从事恶性血液病及出凝血疾病的临床及基础研究工作
曾赴美国威斯康辛血液研究中心进修2年，主持国家及省部级课题5项，在JBC、Biomaterials、Br J Haematol、Thromb Res等杂志发表研究论文25篇
授权国家发明专利1项，获教育部科技进步一等奖1项，承担CAR-T治疗等国内外临床试验4项
有关指南更新内容概述
初始评估
初始评估对患者的诊断及鉴别诊断、预后及治疗方案选择十分必要。既往指南中强调临床病史对于MDS诊断的重要性，如血细胞减少的时间、严重程度、输血次数、伴随药物和并发疾病等。为确定发育不良的程度以及潜在的功能障碍细胞，初始评估中包含了外周血和骨髓涂片、网织红细胞计数，用骨髓铁染色及骨髓活检评估存在或不存在环铁粒幼体和纤维化；通过标准的核型分析方法或MDS相关的荧光原位杂交方法（FISH）判定分型和预后；此外，作为一种排他性诊断的疾病，还需要与引起血细胞减少症的其他可能原因进行仔细评估，与此相关的检测项目甚多，包括血清红细胞生成素（EPO），维生素B12，红细胞叶酸水平，血清铁蛋白，铁和总铁结合力，促甲状腺激素、LDH等。此次指南的初始评估又更新了以下几个方面：
（1）将以前属于“附加检查和分类”的内容添加于此。包括：HIV检测，HIV感染可导致与MDS相似的骨髓细胞形态学变化；通过组织学、血液学及形态学检查，发现HIV患者各系病态造血情况均较MDS患者轻微，甚至无病态造血 (Am J Clin Pathol 1994; 101:123-129.)；考虑评估胃肠吸收不良、严重营养不良、胃旁路术后以及锌补充患者铜缺乏情况，铜缺乏可能是贫血、中性粒细胞减少和骨髓病态造血的病因之一，而补充铜可以改善血液学异常 (Blood 2002,100:1493-1495.)；在年轻患者当中，先天性铁粒幼细胞性贫血（CSA）是因为合成了杂乱的线粒体血红素，伴有独特的突变的和临床的特征。部分患者对吡哆醇和硫胺素有效，CSA并不是MDS（ASH Education Book vol.201(1),525-531）。
（2）强调了基于形态学、细胞遗传学和临床标准建立的MDS诊断。同时可以测定骨髓或外周血细胞与MDS相关的基因突变，可以帮助排除非诊断性形态学的病例中引起血细胞减少的原因。某些基因突变（不良预后因素：TP53，ASXL1，ETV6，RUNX1和EZH2；良好预后因素：单独的SF3B1）可以改善由IPSS或IPSS-R分层的患者的预后，并可能有助于中危预后患者；对患有血小板增多症的MDS患者行JAK2基因检测。
（3）为存在血细胞减少但未达MDS标准的情况提供了诊断新路径。包括四组：ICUS:意义未明的特发性血细胞减少症；IDUS:意义未明的特发性骨髓发育异常；CHIP:意义未明的克隆性造血；CCUS:意义未明的克隆性血细胞减少症。 基于体细胞突变、核型异常、骨髓发育异常及血细胞减少特征，存在血细胞减少但未达MDS诊断标准患者的可以归类于其中。尽管四组之间的进展频率可能不同，但是这些疾病都可以发展成MDS或AML。NCCN建议：在初步评估之后，至少每6个月定期监测这些无痛骨髓造血障碍患者的血细胞计数，可以根据临床实际情况增大检测频率。（Blood 2015;126:2362-2365.）
附加检查和分类
经过初始评估仍无法确诊的患者，附加检查尤为重要。附加检查为MDS更准确的诊断、分型、评估预后及选择治疗方案提供了选择。主要包括：骨髓或外周血细胞行流式细胞术（FCM）及人类白细胞抗原（HLA）分型；对于行造血干细胞移植的患者而言，巨细胞病毒状态检测、全HLA分型（A，B，C，DR和DQ）和潜在的供体都是必须的；应通过HLA-A，-B，-C，-DR和-DQ的高分辨率等位基因水平分型评价供体。血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）基因重排的测定有助于评估5q31-33易位的CMML / MPD患者，这种特殊的CMML患者可能对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如甲磺酸伊马替尼有很好的反应；其中一些患者还可能有JAK2突变。根据2018.V1版NCCN临床实践指南，附加检查还更新了以下几个方面：
（1）去除了“考虑HLA-DR15 的分型”。HLA-DR15阳性反映了影响骨髓衰竭的T细胞介导的免疫机制。在回顾性研究中发现，MDS-SLD RA患者HLA-DR15阳性率高于对照组（P <0.001）；另外，通过单因素分析测量，HLA-DR15阳性对免疫抑制治疗（IST）的反应性显著增高（P=0.003）。(Blood 2002;100:1570-1574.)
（2）将原来属于“初始评估”版块的内容添加于此。在一些具有遗传性血小板减少症和MDS的家族中发现RUNX1或GATA2的种系突变；范康尼贫血可通过染色体断裂分析进行评估；端粒酶复合物基因的遗传性疾病，如先天性角化不全，可以通过使用白细胞为样品的FISH来测定缩短的端粒长度。
此外，还提到如果在外周血液中检测到大颗粒淋巴细胞（LGL），则可以进行T-细胞基因重排研究，STAT3突变也常见于T-LGL疾病。 完成初始评估及附加检查后，符合诊断标准的患者可诊断为MDS，并将患者进行分类、预后评估分型，制定个体化治疗方案。
低、中危-1治疗
MDS患者自然病程和预后差异很大，治疗方案宜个体化。应根据MDS患者的预后分组，同时结合患者年龄、体能状况、治疗依从性等进行综合性分析。在更新的指南中特别指出：
（1）修改5q- 伴或不伴其他细胞遗传学异常（除外7号染色体相关）的预后为IPSS 低危或中危-1，这主要与del（5q）的MDS对来那度胺治疗具有高度反应性，具有相对较好的预后有关（ N Engl J Med 2006;355:1456-1465. ）。但单纯的7号染色体单体患者应该按更高级别的预后分层来治疗。
（2）增加了针对未使用过HMAs 的相对低危患者，考虑去甲基化治疗。目前III期临床试验中已证实DNA甲基转移酶抑制剂（阿扎胞苷和地西他滨）可降低白血病转化的风险，并且改善一部分患者的中位生存。对于预测患者反应概率较差或未对IST反应的患者，应考虑用阿扎胞苷、地西他滨或来那度胺治疗。 这些患者治疗中虽然有中性粒细胞减少和血小板减少症的不良事件（分别为47％和19％），但毒性短暂，约60％的患者对阿扎胞苷治疗有效。
（3）首次提出对于严重或难治性血小板减少症的患者，可采用艾曲波帕或罗米司亭治疗。（Br J Haematol. 2017; doi: 10.1111/bjh.14792）。
（4）原始细胞比例≤5％或骨髓低增生的≤60岁患者、PNH克隆阳性或检测出STAT-3突变体细胞毒性T细胞克隆的患者对IST治疗效果较好。IST包括马抗胸腺球蛋白（ATG） ±环孢菌素A。
（5）具有严重血细胞减少症的IPSS中危-1，IPSS-R中危和WPSS中危患者可考虑HCT治疗。 无论是同种异体的同胞还是无关供者移植，都可通过标准和降低强度的方法预处理。
中危-2、高危的治疗
这类患者需结合患者年龄、临床表现、合并症情况、社会心理状况、患者偏好及看护人情况综合判断。患者可以立即实施移植或桥接治疗，根据IWG标准评估疗效(Blood 2006; 108：419-425)，如果3-6个月内无效，将考虑视为治疗失败。具体方案包括：
（1）造血干细胞移植：通过标准或降低预处理强度方法行同种异体的同胞或无关供者移植；阿扎胞苷、地西他滨可用作桥接治疗等待移植供体，但这些治疗不应该延迟HCT的时机。二次移植或供者淋巴细胞输注免疫疗法适用于首次移植后延长缓解的患者。
（2）高强度化疗：临床试验与研究治疗（首选）。如果研究方案不可用，可将其作为HCT的过渡治疗。
（3）去甲基化治疗：虽然阿扎胞苷和地西他滨两种药物的反应率相似，但从III期随机试验的报道看，阿扎胞苷更具生存期方面的优势。阿扎胞苷或地西他滨治疗应持续至少4-6周期再评估患者对这些药物的反应。在具有临床获益的患者中，可继续用去甲基化剂治疗作为维持治疗。
贫血评估和支持性治疗
（1）贫血治疗：红细胞输注可用于有症状性贫血的患者；有效是指血红蛋白达到10-12 g / dL，不超过12 g / dL；无效则为经3-4个月的治疗血红蛋白升高＜1.5 g / dL或RBC输血需求无下降。
（2）祛铁治疗，如果已经输注RBC＞20-30个单位，则应考虑每日皮下注射去铁胺或口服地拉罗司祛铁治疗以降低铁负荷，对于低危MDS患者和低危/中危-1待移植MDS患者尤为重要； 对于血清铁蛋白水平> 2500ng / mL的患者需将铁蛋白水平降低至<1000ng / mL；肌酐清除率低（<40 mL / min）的患者不应用去地拉罗司或去铁胺治疗。
（3）细胞因子方面，最常使用EPO及G-CSF/GM-CSF。G-CSF/GM-CSF不常规用于预防感染而用于复发或耐药的粒缺患者。有用药指征时，可与EPO联用治疗贫血。
支持治疗最主要的目标为提升患者生活质量。包括临床检测、社会心理评估、生活质量评估，以及输血、抗感染治疗、祛铁治疗和细胞因子补充。对于血小板减少患者，除非血小板计数<10,000 / mL，否则不出血时不应常规使用血小板输注；移植候选者应使用辐照血液制品；推荐使用巨细胞病毒阴性或少白细胞血液制品；低危MDS患者有严重的，甚至危及生命的血小板减少，可以考虑用血小板生成素受体激动剂治疗；抗生素用于对抗细菌感染，但除复发性感染患者外，建议不进行常规预防。
有关MDS分型修订部分的解读
2016 年，世界卫生组织 (WHO) 对骨髓增生异常综合征(MDS)的细胞形态学重现性特征细化，并综合染色体、分子生物学变化及临床预后，对 MDS 分类进行了修订，2016版WHO成人MDS分类名称以 MDS 伴各类病态造血或其他特征:单系或多系病态造血，环状铁粒幼红细胞，原始细胞增多，细胞遗传学改变 del (5q) 。儿童 MDS—儿童难治性血细胞减少症 (RCC) 没有改变，依然保留在分类中。
病态造血
病态造血阈值仍是10%，但病态造血可见于正常个体。新分型强调了鉴别出反应性病态造血，尤其是病态造血轻微，局限于一系的情况。而有两种情况不需要病态造血存在或者达到阈值:原始细胞增多或伴有MDS典型染色体改变。
原始细胞计数
原始细胞包括原始粒细胞、原始单核细胞和幼稚单核细胞、原始红细胞、原始巨核细胞。特别指出，对红系显著增生髓系肿瘤，原始细胞比例改为以全部骨髓有核细胞计算，不再采用非红系方式。因此，既往属于急性髓系红白细胞白血病（M6型）的部分患者，如今要归于 MDS 伴原始细胞增多型。
染色体
MDS核型异常仍采用2008年WHO分类标准，核型异常由常规细胞遗传学手段确定，而不是以 FISH 或测序技术确定。对于血细胞减少且伴有典型 MDS 核型改变者，即使形态学病态造血不达标，依然诊断为MDS。对于核型是 +8，-Y，或 del(20q)，若形态学病态造血标准不够，不诊断为 MDS，因为 -Y 可能是生理性丢失，而 +8，或 del(20q)，亦可见于再生障碍性贫血，且对免疫抑制治疗（IST）有较好反应。del(5q) 是目前唯一确定与发病、分类和预后相关的细胞遗传学异常，因此归为特定的 MDS 亚型。 除非是单体 7 或 del(7q)，del(5q) 外再伴 1 个细胞遗传学异常不影响其预后。
分子生物学
靶向测序能够发现MDS中 80%-90% 的常见基因异常，如 SF3B1、TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A、 RUNX1、U2AF1、TP53 和 EZH2 等。有些特异基因突变的数量和类型已明确与MDS疾病发展相关，并改变了预后风险评价。SF3B1 突变与伴环状铁粒幼红细胞出现明确关联，环状铁粒幼红细胞和 SF3B1 突变是 MDS 发病中早期事件，且预后良好。近来研究发现环状铁粒幼细胞比例和预后关系不大，因此提出在 SF3B1 突变阳性，环状铁粒幼红细胞达红系 5% 即可诊断为 MDS-RS ;若没有 SF3B1 突变，环状铁粒幼红细胞比例仍需 >15% 才行。
WHO分类修订，提高了这些亚型预后评估能力。具有del（5q）的MDS通常具有相对较好的预后并且对来那度胺治疗具有高度反应性。MDS-EB和MDS-EB-T患者则一般预后相对较差，中位生存期为5-12个月。MDS-RS-SLD（RA）或MDS-RS患者的中位生存期约为3-6年。在相对低危MDS-RS-SLD / MDS-RS组转化为AML的患者比例约为5％-15％，而相对高危的MDS-EB / MDS-EB-T组中，转白的风险约40％至50％之间。在一项评估疾病进展的研究中，有25％的MDS-EB病例和55％的MDS-EB-T病例在第一年出现了AML转化，2年内MDS-EB病例增加到的35％，MDS-EB-T病例增加到65％。相比之下，RA的转白率在第一年为5％，2年内为10％。没有一个MDS-RS患者在2年内转化为白血病。
有关MDS预后积分系统的比较
目前临床上MDS使用最多的三个预后积分系统包括：国际预后积分系统（IPSS，Blood, 1997, 89（6）:2079-2088.）、世界卫生组织分型预后积分系统（WPSS，Haematologica, 2011, 96（10）: 1433-1440. ）、国际预后积分系统修订版（IPSS-R， Blood, 2012, 120（12）: 2454-2465 . ）。
IPSS 危险度的分级根据原始细胞百分比、血细胞减少程度和细胞遗传学特征3个因素，可评估MDS 患者的自然病程，预测生存期和转白的风险；
WPSS 作为一个时间连续性的评价系统，可对患者病程中的任何阶段进行预后评估；
IPSS-R 细化了染色体核型和外周血减少情况，为精确评估MDS 患者预后分层和合理治疗提供了强有力的依据。
为了探讨不同预后积分系统对MDS预后意义的差异，以更好的指导精准预后分层和个体化治疗，华中科技大学同济医学院附属协和医院血研所曾对110名MDS病人行预后积分系统对比。
根据IPSS/WPSS/IPSS-R积分系统，将样本划分为不同预后分层，再结合生存时间，以不同预后分层为分组画出生存曲线。结果显示，三种积分系统均能区分不同亚组，WPSS曲线在相对低危组（极低危、低危、中危，根据IPSS-R）生存曲线交叉较多，IPSS次之，而IPSS-R在相对低危组交叉最少。换言之，IPSS-R系统在MDS相对低危组患者中预后评估能力最强，值得推广应用。
此外，染色体核型是影响预后积分的独立因素，而约40%的MDS患者无染色体核型异常。因此，为更好的对MDS患者进行预后评估，还需结合基因测序结果，将基因突变对预后的影响考虑在内。
有关基因突变检测意义探讨
近年来，在MDS患者中鉴定出一些基因突变，部分可能有助于疾病进程的临床异质性，从而影响患者的预后。这些基因突变存在于大多数新确诊的MDS患者中，其中大多数为正常的染色体核型。目前研究已经确定了超过40个反复突变的基因，大于80％的患者至少存在一个突变。最常见的突变基因是TET2，SF3B1，ASXL1，DNMT3A，SRSF2，RUNX1，TP53，U2AF1，EZH2，ZRSR2，STAG2，CBL，NRAS，JAK2，SETBP1，IDH1，IDH2和ETV6，但没有一个突变的基因被发现超过1/3的患者。这些基因突变中的几个与复杂核型（TP53），过量骨髓细胞比例（RUNX1，NRAS和TP53）和严重血小板减少症（RUNX1，NRAS和TP53）等不良临床特征相关。
这几种基因的突变还具有独立的预后价值。在针对不同队列的几项研究中，根据IPSS或IPSS-R风险分组的多变量模型中显示TP53，EZH2，ETV6，RUNX1和ASXL1的突变可以预测降低的总体生存期（OS）。
在IPSS风险组中，这些基因中的一个或多个基因突变则患者的生存风险类似于下一个最高IPSS风险组患者的生存风险（例如，具有不良基因突变的int-1型患者的生存曲线相似对于IPSS归类为int-2型的患者）。
当应用于由IPSS-R分层的患者时，这5个基因中的一个或多个基因中的突变的存在与相对低危组患者OS缩短相关。因此，这些基因突变和IPSS或IPSS-R的综合分析可以改善由这些预后模型单独提供的危险分层。
ASXL1的突变也被证明在CMML中具有独立的不良预后意义。其他几个突变基因与OS降低有关，包括DNMT3A，U2AF1，SRSF2，CBL，PRPF8，SETBP1和KRAS。而SF3B1的突变则是与有利的预后相关。
TET2蛋白是Fe（II）和α-酮戊二酸（αKG）依赖性加氧酶，其催化5-甲基胞嘧啶（5mC）羟基化为羟基甲基胞嘧啶（5hmC），导致DNA甲基化丧失，从而在胞嘧啶甲基化和表观遗传基因进行调控。TET2突变显示出对去甲基化剂的反应的影响。TET2-mut的患者对AzaC的有效率为82％，而野生型TET2的患者为45％（P=0.007）。持续缓解时间和OS则无统计学差异。
另外一项研究确定了在213位用阿扎胞苷或地西他滨治疗的MDS患者中突变的39个基因。TET2-mut患者对去甲基化药物的反应率较高（反应率55％，对比44％; P=0.14）。当排除ASXL1突变患者和仅具有低丰度TET2突变的患者时，这种改善的反应更显着（优势比为3.65; P=0.009）。TP53和PTPN11的突变与较短的OS相关，但不影响药物反应。然而，这些突变的预测能力是有限的。这些分子标记物在患者中的状态不应该排除使用去甲基化剂，也不能影响去甲基化剂的选择。
P53是肿瘤抑制因子，也是通过激活诱导凋亡，细胞周期停滞和DNA修复的各种保护途径来响应细胞应激的转录因子。TP53的突变与复杂和单核型核型密切相关。然而，大约50％的具有复杂核型的患者没有检测到TP53异常，并且具有与非复杂核型的患者相当的OS。因此，TP53突变状态可能有助于精准预测具有较高危险性疾病患者的预后。具有del（5q）的患者，作为一种单独的异常或作为复杂核型的一部分，具有较高的TP53突变率。这些突变与来那度胺治疗后的反应率减退或复发相关。在这些情况下，TP53突变可能是次要事件，并且通常存在于可在治疗期间扩增的小亚克隆中。可能需要更灵敏的技术来确定治疗前亚克隆，低丰度TP53突变的存在。
综合上述，本文概括了2018版NCCN指南更新的主要内容，同时就MDS分型修订、MDS预后积分系统、基因突变检测意义等热点问题进行了重点阐述。在今后的研究过程中，通过临床与基础转化相结合，应用现代化的生物信息学技术，MDS的诊治将会取得更多新进展。
版权声明版权属肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。
上一篇：上传视频到淘宝店铺
发表评论